卢循字于先，小名叫元龙，司空从事中郎卢谌的曾孙。双眸炯炯发亮，眼珠转动异常灵活，善于草书、隶书、下棋等技艺。和尚慧远善于评鉴人物，见了面对他说：“你虽然体质高妙简素，可是却存心不轨。”
卢循娶孙恩的妹妹为妻。后来孙恩起来叛乱时，与卢循常在一处商议。孙恩生性残忍，遇事时卢循每每加以谏止，很多人因此才得以免罪。孙恩死后，余众推举卢循为首领。元兴二年(404)正月，卢循率众攻打东阳，八月，又攻打永嘉。刘裕讨伐卢循到达晋安后，卢循便陷入了窘急的境地，于是他率众从海上到番禺，进攻广州，驱逐了刺史吴隐之，亲自总领广州行政事务，自号平南将军，并派遣使者朝贡。当时朝廷刚刚平定桓玄之乱，危机四伏，便权且假封卢循为征虏将军、广州刺史和平越中郎将三职。
义熙年间(405～418)，刘裕讨伐慕容超，卢循的部下始兴太守徐道覆是其姐夫，派人劝卢循乘虚而入，卢循没有采纳。徐道覆便亲自到番禺，劝说卢循道：“朝廷一直视你为心腹大患。刘公没有回来的时候，可以乘虚而入，或许还可享受短期的安乐，一旦刘公平定齐地之后，亲自率领大军到豫章，并派遣精锐部队越过五岭，那时，就是你威猛异常，也一定不能抵抗。今天的机会，万不可失，占领都城之后，刘裕就是回师，也无能为力了。你如果不同意，我就一人率始兴的人马直指浔阳。”卢循不同意这样作，但又苦于无法说服他，只得应允了下来。
一开始，徐道覆想秘密准备战船，于是便派人到南康山砍伐船木，伪称要运到都市去卖。以后又说人力少不能运出，就在郡中把砍好的木料贱价卖出，价钱削减了数倍，居民贪图贱价，卖掉衣物去买木料。赣河石大水急，行船艰难，所以居民都把买来的木料储备起来，如此类推，先后进行了四次，所以就储备了大量木料，而百姓也无人怀疑。等到徐道覆发兵时，又按卖价和账本收买，没有人能够隐瞒。收集齐船木后就加速合力装配，十多天就装配完毕了。随后便率大军进攻南康、卢陵、豫章各郡，各郡守将都弃职而逃。镇南将军何无忌率军抵抗，失败后被杀。
卢循又派徐道覆进攻江陵，还未到达，便被官军打败。徐道覆派快马报告卢循说：“请求联合进军京都，如果占领了京都，江陵就不足为虑了。”于是，卢、徐合兵，举旗而下，大军十万，战船千艘，在桑洛州联军打败了卫将军刘毅，直接抵达江宁。徐道覆素来有胆识，果决过人，虽然已知道刘裕大军回师的消息，但却想决一死战。他请求卢循在新亭和白石之间，焚船登陆，然后再分兵数路，齐头并进。卢循智谋有余，但胆气不足，总想找出万全之策，所以对徐道覆的建议执意不听。徐道覆认为卢循缺乏果断，叹息说：“我终究会被卢公所误，事业成功必然无望。假如我能为英雄驱驰，真说不定能平定天下。”刘裕担心他们发动突袭，于是便在石头城设栅栏，切断木且浦通道，来阻截迎击他们。卢循进攻栅栏不利，战船被风暴掀翻，有人淹死。在南岸布阵，又被打败。于是便进攻京口，侵犯劫掠各县，但俱无所得。卢循对徐道覆说：“军队已经疲乏了，一时间不可能重振士气。可以考虑占据浔阳，同心合力取得荆州，逐渐形成同都城分庭对峙的局面，或许还有希望成就大业。”于是便从蔡州南逃，重新占据浔阳。刘裕先派人追讨，自己亲率大军随后跟进，又在雷池大败卢循。卢循想逃隐到豫章，便全力在左里筑栅栏，卢循义军虽然拼死作战，还是抵敌不住。刘裕乘胜追击，卢循乘单船而逃，再收集四散的士卒千余人回保广州。刘裕派孙处抢先从海路占据了番禺城，卢循猛攻不下。徐道覆退保始兴，依凭天险得以稳固下来。卢循于是袭击合浦，得胜了，进而又进攻交州，到了龙编，刺史杜慧设计打败了他。
卢循势力穷尽，料知难免一死，便先毒死了妻子儿女十几人，然后又召集妓妾发问说：“我现在准备自杀，谁能和我同死？”妓妾大多回答：“连小雀老鼠都知道贪生，让人心甘情愿一同就死是人之常情所为难的。”也有的说：“官人尚且将死，我们又哪里有贪生的道理？”卢循全部毒死了怕死的人，接着自己也投身于水中。杜慧打捞起他的尸体，再行斩首，同时斩首的还有他的父亲卢嘏；卢循的同党全部被捕俘，首级传到了京都。