何充，字次道，庐江郡..县人，为曹魏光禄大夫何祯的曾孙。祖父何恽，做过豫州刺史。父何睿，做过安丰太守。何充风韵深沉高雅，以文章德行著称。最初任大将军王敦的属官，转任主簿。王敦之兄王含当时为庐江太守，贪污腐败，行为不检，王敦曾于座中向众人称道：“家兄在郡为官，肯定清廉，庐江人士倍加称赞。”何充正色道：“我何充就是庐江人，所听到的与大将军所言不同。”王敦默然不语。旁人都替何充深感不安，何充泰然自若。由此得罪了王敦，降职为东海王文学。不久适值王敦叛乱失败，何充便升职为中书侍郎。
何充是王导姨姐的儿子，其妻是明穆皇后的妹妹，因此年少时便与王导友善，很早就担任显要官职。何充曾拜访王导，王导以拂尘指着床喊何充与自己同坐，说：“这是你的座位。”王导修补扬州官舍，回头对何充说：“这是为你何充而修。”明帝也喜爱何充。
成帝即位后，何充迁职为给事黄门侍郎。苏峻作乱，京都陷落，王导跟随皇帝在石头城，何充东奔义军。其后王导逃回白石，何充返回。苏峻之乱平定后，何充封为都乡侯，拜官散骑常侍，出任东阳太守，授职建威将军、会稽内史。在郡为官，颇有德政，举荐不应朝廷征召之士虞喜，选拔郡里贤达谢奉、魏岂页等为郡府佐吏。后因祖坟被发掘而离开会稽郡。朝廷征召为侍中，何充不就职。改葬完后，朝廷任命他为建威将军、丹杨尹。王导、庾亮一起向成帝进言说：“何充才识度量过人，严谨而公正，有万夫所归的声望，必能掌管朝政，为老臣之助手。老臣辞世之日，愿陛下接受何充为近侍，天下将会安定，社稷无忧了。”由此何充升为吏部尚书，晋封冠军将军，又兼任会稽王师。王导逝世后，何充转任护军将军，与中书监庾冰参与总领尚书事。诏令何充、庾冰入宫可各带披甲执杖的卫士五十人至停车门。不久何充升迁为尚书令，封左将军。何充认为内外要职分人统领，可以互相纠正对方缺点，如果让事情专管于一人，那么对此人的考核就难以公正，于是上疏坚决辞让尚书令等职务。朝廷许可。改任中书令，加散骑常侍，将军封号不变。朝廷又让他兼任州大中正，何充以州里有先贤名流为由，坚决辞让不就。
庾冰兄弟以国舅身份辅佐朝廷，权势等同天子，担心新帝即位之后，自己与皇帝的关系疏远，将遭到外臣攻击，因而策划拥立康帝，就是成帝的胞弟。常劝说成帝，说国家面临强敌威胁，必须立年长成熟的君主，成帝听从其主张。何充建议说：“父子传位，是先王既定的法典，忽然妄加改变，恐怕不是利国的良策。所以武王不传位给有圣德的弟弟，是遵循大义。从前汉景帝也打算传位给其弟梁王，百官都以为毁乱典章制度，不能接受。如今琅王牙王继位，年幼的太子怎么办！国家社稷，灾祸将至！”庾冰等不听。不久康帝继位，康帝来到殿前，庾冰、何充两边侍坐。康帝说：“朕继皇位，是二位爱聊之力。”何充说：“陛下即位，是庾冰一人之力。若依愚臣的主张，陛下就不能君临天下了。”康帝面有愧色。
建元初年(343)，何充出任骠骑将军、都督徐州扬州之晋陵诸军事、假节，兼任徐州刺史，镇守京口，以回避庾氏兄弟。不久，庾翼将举行北伐，庾冰出镇江州，何充入朝，向康帝进言说：“庾冰是尊贵的国舅，应做宰相掌管朝政，不宜远出。”朝臣讨论的结果否定了何充的建议。于是朝廷征召何充为都督扬州豫州徐州之琅王牙诸军事、假节，兼任扬州刺史，将军封号不变。此前，庾翼征发江、荆二州全部编入户籍的奴隶以充兵役，士人百姓纷纷谴责。何充打算征发扬州的奴隶来分担舆论对庾翼的指责。后因中兴之时已征发过三吴的奴隶，如今不宜再征发而终止。
不久康帝病重，庾冰、庾翼意在立简文帝，而何充建议立皇太子，被康帝采纳。及至康帝驾崩，何充奉遗诏，立太子为帝，这便是晋穆帝，庾冰、庾翼十分怨恨何充。献后临朝听政，下诏曰：“骠骑将军何充责任重大，允许带甲杖卫士百人入殿。”又任命何充为中书监、录尚书事。何充自陈说既然已总领尚书省，就不宜再做中书监，朝廷答应了他的要求。又加封何充为侍中，赐羽林军骑士十人。
庾冰、庾翼等不久病逝，何充一人独掌大权，辅助幼主。庾翼临终前，上表朝廷请求将他的职位委托给他的儿子庾爰之。于是议论者都认为庾家世代守西藩，人情所归，应该依从庾翼的请求，以安人心。何充说：“不可如此。荆、楚是国家的西大门，拥有人口百万，北有强胡环绕，西与劲蜀为邻，地势险阻盘曲，绵延万里。所任得才则可平定中原，所任非人则国家社稷可忧，正所谓陆抗存则吴国存，陆抗亡则吴国亡，怎能让一个白面少年来充当此重任呢！桓温才略过人，文武兼备，经略荆楚的重任，非桓温莫属。”议论者又说：“庾爰之肯让桓温吗？如果他拥兵阻挡桓温，祸害不浅。”何充说：“桓温足以制服他，诸位不必多虑。”于是朝廷让桓温担负守西藩之重任。庾爰之果然不敢争。何充以为卫将军褚裒为皇太后之父，应当执掌朝政，上疏举荐褚裒参与总领尚书。褚裒以居住狭窄为由，坚决请求做地方长官。何充说：“桓温、褚裒为一方诸侯，殷浩掌管诏令，我可以无辛劳了。”
何充身居宰相，虽无修正改革之能，但刚强果敢，才识度量过人，执掌国政，正气凛然，以国家兴旺为己任，凡是选任官职，无不以功臣为先，不为私人树立亲戚党朋，人们因此敬重他。然而他所亲近的多有平庸乱杂之人，信任也不得其人，而且酷爱佛教，大修寺庙，供养的和尚以百计，浪费亿万而不吝惜。亲戚朋友贫困短缺，他却没有任何施舍馈赠，由此遭受世人的讥议。阮裕曾对他开玩笑说：“卿志大宇宙，勇迈万古。”何充问其缘故。阮裕说：“我希图几千户人口的郡尚且不能得到，卿希图成佛，这志向能说不大吗？”当时郗忄音和他的弟弟郗昙信奉天师道，而何充及他的弟弟何准笃信佛教，谢万讥笑他们说：“二郗谄于道，二何佞于佛。”何充能饮酒，素来为刘忄炎所看重。刘忄炎常说：“看见何次道饮酒，直叫人想倾尽家里所有的存酒。”极佩服何充海量而且能保持不露醉态。
何充于永和二年(346)去世，终年五十五岁。朝廷封赠为司空，谥号为文穆。无子，弟弟的儿子何放继嗣。何放去世，又无子，又以其兄的孙子何松承袭封爵，何松官至骠骑谘议参军。何充之弟何准，事见《外戚传》。