陈慧纪字元方，是高祖的从孙。读过经史一类的书籍，自负有才而任一性一。高祖平侯景时，陈慧纪跟随。不久配给他兵马。侯景被平定，又跟随高祖征讨杜龛。任贞威将军、通直散骑常侍。高祖称帝，受封为宜黄县侯，封邑五百户，任黄门侍郎。世祖即位，陈慧纪出任安吉县令。迁任明威将军军副。司空章昭达征讨安蜀城，陈慧纪任水军都督，在荆州烧掉青泥的船舰。光大元年(567)，按功劳授职为持节、通直散骑常侍、宣远将军、丰州刺史，增加封邑至一千户。太建十年(578)，吴明彻北讨失败，以陈慧纪为持节、智武将军、缘江都督、兖州刺史，增加封邑至二千户，其他不变。北周的军队乘胜占据淮南，在长江边一騷一扰，陈慧纪集合士兵，从海道返回都城。不久任使持节、散骑常侍、宣毅将军、都督郢州、巴州诸军事、郢州刺史，增加封邑至二千五百户。至德二年(584)，迁任使持节，散骑常侍，云麾将军，都督荆州，信州诸军事，荆州刺史，赐女伎一部，增加封邑至三千户。祯明元年(587)，萧琮尚书左仆射安平王萧严、晋熙王萧王献等，率领其部众男一女二万余口，谒见陈慧纪请求投降，陈慧纪用兵迎接。同年，因应接之功，晋升为侍中、金紫光禄大夫、开府仪同三司、征西将军，增加封邑至六千户，其他不变。
等到隋军渡江，元帅清河公杨素从巴硖而下，陈慧纪派其部将吕忠肃、陆伦等抵抗，战败，杨素进据马头。当时，隋将韩擒虎和贺若弼等已渡过长江占据蒋山，陈慧纪听说，留下其长史陈文盛等人据守，自己亲率将士三万人，舰船一千多乘，沿江而下，打算奔赴台城。抵达汉口，被秦王的军队拦住，不能前进，于是和湘州刺史晋熙王陈叔文、巴州刺史毕宝等请求投降。入隋，按例授职为仪同三司。不久去世。其子陈正平，很会写文章，博学多才。